Sherlock Holmes, vars briljans endast överträffas av hans ego ställs inför sin tuffaste motståndare någonsin i det kriminella geniet Professor Moriarty, en man som är lika smart som han är hänsynslös. Med en motvillig Watson i släptåg och med spåkvinnan Sim vars bror hamnat i Moriartys grepp ger sig Holmes av för att en gång för alla sätta stopp för professorns planer.