Als een naamloze kameleon (Johnny Depp) uit zijn terrarium vrij komt, staat hij plots midden in de woestijn. Hij was zijn leventje tussen vier ramen toch al zat, maar wat nu? Een buidelrat stuurt hem op weg richting het stadje Dirt, ergens op de grens van beschaving. Daar doet de hagedis zich voor als Rango, een onverschrokken pistoolheld. Het stadje staat door gebrek aan water op het punt van uitdrogen. Het is aan Rango om Dirt van de ondergang te redden.