Nel suo piccolo appartamento stretto fra i grattacieli che circondano Central Park, la famiglia Little si sveglia carica di eccitazione ed aspettative per l'adozione che porterà un nuovo fratellino al piccolo George e un nuovo membro all'interno del loro amorevole nucleo familiare. Una volta giunti all'orfanotrofio, i coniugi Little si trovano di fronte ad una miriade di ragazzini scatenati poco in sintonia con le abitudini prudenti e moderate della coppia, finché i loro occhi e le loro orecchie non si posano sul minuscolo Stuart, un topo orfano dai modi affabili ed estremamente garbati. Dopo solo un breve colloquio, i Little non hanno dubbi: Stuart sarà il nuovo membro della famiglia. Ma pur nelle sue ridotte dimensioni, la presenza di Stuart porta comunque scompiglio nello status quo della casa: dalle gelosie del gatto di casa Snowbell fino ai problemi di adattamento di George.