Após os eventos de "Monstros vs Alienígenas", Susan Murphy e os monstros agora trabalham em conjunto com o governo norte-americano em ações especiais. Quando uma presença alienígena é detectada na cidade natal de Susan o time é convocado para investigar o caso. Toda a investigação segue normalmente, cada porta e janela da cidade é vasculhada. Mas quando chega o Halloween, as abóboras revelam-se mutantes alienígenas: alteradas, iniciam um plano para dominar o planeta. Os Monstros entram em combate na tentativa de acabar com esse plano perverso!