I Mexico betyr Sicario leiemorder. I det lovløse grenseområdet som strekker seg mellom USA og Mexico blir en idealistisk FBI-agent hyret inn av lederen for en elitegruppe til å bistå i den stadig tøffere kampen mot narkotika. Gruppa ledes av en gåtefull konsulent med en tvilsom fortid, og legger ut på en hemmelighetsfull ferd som tvinger Kate til å stille spørsmål ved alt hun tror på for å overleve.