Un anno dopo la morte del direttore Coulson, lo S.H.I.E.L.D. si sta ricostruendo sotto la guida di Mack e si trova a esaminare una serie di anomalie energetiche costituite da estranei ostili che emergono da dei portali. Nello spazio profondo, gli agenti Daisy Johnson, Jemma Simmons, Piper e Davis cercano Leo Fitz che è stato visto per l'ultima volta in una camera a condensazione su un'astronave con il Chronicom Enoch; trovata l'astronave abbandonata e la camera vuota Simmons apprende che questa è stata creata su Naro-Atzia, e, nonostante gli altri decidono di tornare sulla Terra, a seguito di un conflitto con un incrociatore della Confederazione, Simmons riesce a impostare le coordinate per quest'ultimo. Nel mentre, sulla Terra, Mack e Melinda reclutano il dott. Marcus Benson per aiutarli a fondare un'accademia dello S.H.I.E.L.D. e fornire supporto scientifico per comprendere i fenomeni inspiegabili che stanno accadendo.