Die beiden hochbegabten Physiker Sheldon und Leonard, die gemeinsam eine WG bewohnen, besuchen eine Samenbank für Spender mit hohem IQ, um einen kleinen Nebenverdienst zu erwerben. Da Sheldon aber Bedenken ob der möglichen Konsequenzen anmeldet, gehen beide vorzeitig. Bei ihrer Rückkehr stellen sie fest, dass eine junge Frau, Penny, in ihre Nachbarwohnung zieht. Sie ist mit dem Ziel Schauspielerin zu werden von Omaha in Nebraska nach Kalifornien gezogen, und arbeitet nun als Bedienung bei der Cheesecake Factory. Bald lernt Penny auch Sheldons und Leonards Freunde Rajesh (ein indischer Astrophysiker, der zu neurotisch ist, um mit Frauen zu sprechen) und Howard (ein jüdischer Ingenieur, der verzweifelt versucht, ein Frauenheld zu sein) kennen.