프랑스 루브르 박물관의 명화 도난 사건을 맡게 된 홈즈는 무사히 그림을 찾아내 사건을 처리하며 오랫동안 자신이 쫓아오던 유럽의 거대 범죄 조직 주요 인물인 모리아티 교수가 연관된 일임을 알게 된다. 이 일로 모리아티는 홈즈를 찾아와 자기 일에 관여하지 말라고 경고하지만 홈즈는 그에게 맞서기로 한다. 40여 개 이상의 미제 사건의 배후로 꼽히는 이 조직을 소탕하기 위해 홈즈는 작전을 짜고 결국 경찰의 포위망을 빠져나간 모리아티를 뺀 주요 조직원 전원을 검거하는 쾌거를 이루게 된다. 그 와중에 왓슨과 스위스로 간 홈즈는 모리아티의 추격을 받게 되고 결국 홈즈는 모리아티와의 운명적인 순간을 맞게 되는데...