Poco dopo l'attacco a New York da parte dei Chitauri, l'agente Phil Coulson torna operativo nello S.H.I.E.L.D. riunendo una squadra speciale di professionisti allo scopo di indagare l'ignoto e le nuove minacce che la Terra deve affrontare. Dopo aver fatto luce su un misterioso gruppo di hacker, i Rising Tide, gli agenti dovranno affrontare il caso di un uomo comune, Mike Peterson, che ha misteriosamente acquisito poteri eccezionali, tanto da riuscire a sopravvivere a un'esplosione. Peterson viene avvicinato dall'hacker di Rising Tide, Skye, che gli propone di aiutarlo a nascondersi dagli agenti dello S.H.I.E.L.D. prima che scoprano a loro volta la sua identità ma l'uomo rifiuta. Successivamente Skye è prelevata dalla squadra di Coulson e interrogata; inizialmente non cooperativa, nel momento in cui si rende conto delle buone intenzioni degli agenti, la ragazza rivela quello che sa: i poteri di Peterson sono dovuti al siero endovenoso chiamato Centipede (prodotto da tecnologia aliena, radiazioni gamma, virus Extremis e siero del supersoldato) somministratogli da una misteriosa e ignota organizzazione. Giunti sul posto dell'esplosione la squadra di Coulson la scopre causata da un altro soggetto cui era stato somministrato il siero e che si era trasformato in un ordigno umano a causa dell'instabilità dell'Extremis. Nel frattempo Peterson raggiunge Skye e la rapisce per farsi aiutare a cancellare la sua identità da tutti i database ma il gruppo di agenti riesce a localizzarli e a neutralizzare l'uomo prima che si autodistrugga, prendendolo poi sotto la loro custodia. Al termine della missione Coulson offre a Skye un posto nella squadra.