Videnskabsmanden Robert Neville er helt alene i storbyen efter at en dødbringende virus har udslettet resten af New Yorks befolkning. Han prøver desperat at komme i kontakt med andre overlevende ved hjælp af sin radio, men der er tilsyneladende ikke andre. I hvert fald ikke om dagen. Men om natten kommer de inficerede mutanter frem. Og de holder øje med Neville.