Ashitaka bliver bidt af en dæmon og får en grim infektion. Derfor begiver han sig afsted for at finde guden Shishigami, der efter sigende kan helbrede ham. Undervejs oplever han den åbne konflikt mellem skovens gamle guder. Han er også vidne til minelandsbyens udnyttelser af jordens ressourcer. Ashitaka prøver at mægle, men uden større held.